包衣材料因素

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包衣材料的选取-浊点的影响

由于非可逆型质子泵抑制剂奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑等由于本身化合物结构特性，需要制成肠溶制剂。通常使用的肠溶材料具有酸性官能团，因此在拉唑类药物制剂研发和仿制过程中通常会在 API 和肠溶材料之间包被一层隔离层（隔离衣），当然还包括其他其他需要包被隔离衣的药物。

阿斯利康为了延长奥美拉唑药物方面的专利保护时间，在后续的专利中提到包被隔离衣使用的 HPC 的浊点不低于 38℃，不仅能满足剂型的释放要求，而且能够使剂型的专利期得到延长和保护。在其埃索美拉唑镁肠溶片专利中也提到过对聚合物浊点的要求。

根据研发过程中遇到的情况的处理经验来看，逐渐升高聚合物溶液的温度，当温度低于聚合物浊点时，溶液成透明状态；当聚合物溶液温度达到浊点时；溶液中聚合物聚集，溶液由透明状态转变为浑浊状态。温度升高削弱了 HPC 亲水基的水合作用，这有利于聚集体生成，是促使其临界胶团浓度随温度升高而降低的原因。

有文献报道当开氏温度为 310.15 K 时（即溶出介质37.0℃），HPC 的临界胶束浓度大约低于 0.007 mmol·L-1。在浓度大于 CMC 时，在水溶液中，其分子是以聚集状态存在。以此为参考，若聚合物的浊点低于溶出曲线测定温度，聚合物会影响 API 溶出速率而影响药物释放。可根据自制制剂与参比制剂溶出速度快慢比较来选定不同浊点的 HPMC、HPC 等聚合物，亦可使用不同浊点的聚合物配制成一定配比的溶液进行包衣。

浊点测定：将聚合物配制成质量分数约为 3% 溶液，水浴加热，逐渐升温，溶液出现浑浊时的溶液温度即浊点，单位 ℃。

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包衣材料的选取-分子量影响

由于技术和原料来源的差别，同等型号的 HPMC，国产 HPMC 分子量范围比国外生产的 HPMC 分子量范围宽。用国产和进口两种 HPMC 配制成质量分数相同的 HPMC 溶液，国产 HPMC 溶液黏度稍大。

对释放速率对聚合物黏度敏感的药物要着重考察聚合物分子量对载药素丸、包被隔离衣对释放速率的影响。若聚合物黏度对药物释放影响不大或无影响，首当其冲选取国产品牌。为排除广告之嫌和对国产厂家的保护本文未提及 HPMC 品牌。

 原料药因素

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原料药的晶型影响

一般制剂采用原料药以稳定晶型为主。流化床制备微丸以底喷法居主，采取药物混悬液和药物溶液方式供药。

药物混悬液是药物的不良溶剂或者药物微溶的溶剂制备含药混悬液，药物不溶或微溶于该溶剂。流化床制备微丸时，溶剂挥发，粘合剂之间形成空间网状结构，将药物覆载到丸芯上，原料药不宜转晶或极微量转晶，晶型对药物溶出产生的影响微乎其微。而药物溶液供药制备微丸，药物可能以转晶、部分转晶或不定型结晶形式覆载到丸芯上。

可根据参比制剂中 API 晶型确定仿制药制备载药素丸时的供药方式。

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原料药的粒径

采用药物混悬液制备载药微丸时。API 的粒径对收率有影响，小粒径相对大粒径收率较高。若易溶或微溶的药物粒径对药物的溶出速率影响不大，可适当降低 API 粒径。

对于难溶性药物粒度愈小比表面积愈大，接触周围介质的面积愈大，溶出速率愈大，尤其针对难溶性药物，溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。

陈挺老师建议制备粒径 0.5 mm 及以下的微丸，上药雾滴粒径 < 20 μm，在研发和生产此类微丸时，个人建议将 API 粒径降低至粒径分布 D90 小于 15 或 10 μm。粒径过大时收率会降低。

一般研发会考察难溶性药物的粒径对溶出的影响。若将难溶性药物制备粒径较小的微丸或载药素丸（粒径 ≤ 0.5 mm）时粒径与收率矛盾，可以考虑是否选用药物溶液方式供药（同时参考参比制剂的晶型决定）。采用药物溶液制备载药微丸，对 API 的粒径没有要求，但需要考虑API在制剂中的晶型是否使用该供药方式。

 进风湿度

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 进风湿度过大

流化床制备载药微丸时，需要对进风湿度进行严格控制。若进风湿度相对较大，此时流化床干燥效率太低，对微丸的载药素丸、隔离层或功能性包衣层等结构密实程度造成影响，可能导致溶出过快。

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进风湿度过低

若进风湿度相对较小，此时流化床干燥效率较高，易引发喷雾干燥现象而降低收率。湿度过低制备粒径较小的微丸是可能在导流筒、床壁部位产生静电影响功能性包衣层的均匀性。在功能性包衣材料里面加入适量MS可降低静电。小试试验为防止出现静电可以用空气加湿器适当加湿。

  喷液速度

喷液速度开始时不宜太快，应由小流速逐渐提高稳定速度。稳定速度可结合莫里尔焓湿图计算。

增重的计算

微丸在制备过程中同时存在包被、破碎、剥离、摩擦、碰撞等因素，在计算增重是不能以质量的增加来计算增重。

举例：载药素丸包被隔离层、肠溶层等功能性包衣时，由于包被功能性包衣层前期载药素丸由于碰撞、摩擦等因素会有少量的药物剥离、磨损，载药素丸的质量变小，此时按照称重计算增重，实际增重会相对较大。

假如投入的载药素丸总重 100 g，质量不损失的话，增重 30% 时的总重应为 130 g。但实际包衣前期载药素丸会发生部分损失，载药素丸实际重量变小，按照增重至 130 g 时其包被的功能性包衣就会增加。通常按照称重法计算会比实际测得增重大约 3%~5%。称重法可适用于粗略计算喷入包衣液质量。

计算方法：载药素丸含量为 m₁（g/g），包被功能性包衣后含量为 m₂（g/g）

增重 =（m₁- m₂）/m₂*100%

按照此方法计算，其载药素丸存是存在含量差，该方法只是能够得到相对准确的增重。

为了降低包被功能性包衣层时前期载药素丸的损失，可以采用较小的供液速度，此时所需要的雾化压力相对较小，载药素丸流化状态不剧烈，损失较少。直到载药素丸均匀包被上功能性包衣层后，逐渐调大供液速度和雾化压力。可在包衣液中加入适量色素，判断采用一定的低供液速度多长时间使载药素丸均匀的包被上一层较薄的功能衣（此法会浪费一些载药素丸）。

 投料量的影响

静床深度与投料量有关，对于同一型号的流化床而言投料量越多，静床深度就越高。在生产过程中随着微丸的制备，导流筒外部微丸就越多，空气阻力越大，当空气阻力达到一定程度后，则气流选择从阻力相对较小导流筒下方的气流分布孔进入导流筒，进风频率、进风温度不变的情况下，进入导流筒内部的风量变大，进入导流筒内部的热量增大，导流筒内部产生的喷雾干燥效应增强，收率降低，与此同时进入导流筒外部的空气不能使喷液后的微丸及时干燥而黏连和板结（肠溶层时易板结、结块）。

在微丸生产过程中不宜投料过多，同时如果条件允许的可以随着微丸量的增加适当调高导流筒与气流分布板的距离，使得单位时间内进入导流筒内部的微丸数量增多，降低导流筒外部微丸厚度。

  问题及解决方案

小试研究遇到的问题举例如下：

导流筒内壁黏连微丸，通常有两种原因：

 （1）流化床喷***或导流筒安装倾斜。

① 喷***安装倾斜后，包衣时的雾化气流因气孔不能对称而出现雾化压力不对称，部分液体雾化效果不好，微丸湿度过大且向一个方向偏移，并在到导流筒内部某一方向逐渐累积造成黏连，使得整个流化体系内双胞胎丸或多胞胎丸出现，安装喷***时使喷***雾化孔对称即可防止此现象出现。

② 导流筒安装倾斜也会出现导流筒内部，此时由于气流与导流筒出现夹角，向上的气流使得一些包衣液铺展到导流筒内部，逐渐累积，局部过湿导致微丸黏连，安装导流筒时可以测定一下安装是否倾斜，适当调整即可。

（2）喷***出液口周围有固体附着或堵塞。

在小试包衣过程中由于喷******体相对较薄，包衣时内部液体易受热固化，并逐渐累积，引起***体部分堵塞导致喷液不对称而出现黏连。包衣一段时间后停机检查一下喷***，若有***口堵塞或黏连应清洗喷***。

试验过程中微丸在流化床底部板结，一般包被肠溶层时易出现此情况。

由于进风量小，喷液速度比干燥速率大，微丸不能及时干燥，微丸表面过湿，表面黏度增大，气流不能保证底部微丸呈沸腾状，逐步出现板结。此时适当调大进风量，增大干燥速率即可解决。